Deruxtecan

O fam-Trastuzumabe deruxtecan é um conjugado anticorpo-droga (ADC) com uma estratégia racional para melhorar a eficácia e reduzir os eventos adversos sistêmicos. Os ADCs usam anticorpos seletivamente para entregar um agente citotóxico potente às células tumorais, melhorando drasticamente o índice terapêutico dos agentes quimioterápicos.

DERUXTECAN

O que é o Deruxtecan?

Fam Trastuzumabe deruxtecan (DS-8201a) é um ADC de última geração que satisfaz esses requisitos com base nas evidências atualmente disponíveis. As lições aprendidas com a falha clínica dos primeiros ADCs durante as décadas de 1980 a 1990 levaram recentemente a melhorias na tecnologia de ADC e resultaram na aprovação de quatro novos ADCs. Não obstante, avanços adicionais na tecnologia de ADC ainda são necessários para agilizar sua eficácia clínica e reduzir a toxicidade.

]O Deruxtecan possui vários recursos inovadores; uma nova carga útil altamente potente com uma alta proporção de droga para anticorpo, boa homogeneidade, um ligante clivável seletivo para tumor, carga útil de ligante estável em circulação e um agente citotóxico sistêmico de meia-vida curta in vivo. Com relação aos seus perfis pré-clínicos, o Deruxtecan pode fornecer uma terapia valiosa com um grande potencial contra cânceres que expressam HER2 em ambientes clínicos. Em um estudo de fase I, o DS-8201a mostrou perfis de segurança aceitáveis com eficácia terapêutica potencial.

Em suma é um novo conjugado anticorpo-medicamento com três componentes:

  1. O anticorpo monoclonal humanizado contra HER2 – com a mesma sequência de aminoácidos do Trastuzumabe;
  2. O agente citotóxico derivado do exatecano – cuja ação é baseada na inibição da topoisomerase I; e
  3. um ligante tetrapeptídeo com a função de ligar a quimioterapia ao anticorpo.

 

Quais os nomes comerciais e formas de aplicação do Deruxtecan?

Enhertu®; AstraZeneca, Daiichi Sankyo,aprovado pelo FDA em dezembro de 2019.
Dose recomendada de 5,4 mg por quilograma endovenoso a cada 21 dias.

Quais são as indicações do Deruxtecan?

No estudo de fase 2(DESTINY-1-Breast 01), de duas partes, aberto, de grupo único, multicêntrico, foi avaliado o trastuzumabe deruxtecan em adultos com câncer de mama metastático HER2-positivo documentado patologicamente que haviam recebido tratamento prévio com trastuzumabe emtansina. Na primeira parte do estudo foi avaliado três doses diferentes de trastuzumabe deruxtecan para estabelecer uma dose recomendada; na segunda parte, foi avaliado a eficácia e segurança da dose recomendada 5,4 mg/Kg a cada 21 dias.

Quais são os principais efeitos colaterais do Deruxtecan?

Dos pacientes que receberam a dose recomendada de trastuzumabe deruxtecan, 99,5% tiveram pelo menos um evento adverso durante o tratamento; desses pacientes, 57,1% tiveram um evento adverso de grau 3 ou superior.

Os eventos adversos mais comuns de grau 3 ou superior que ocorreram em mais de 5% dos pacientes foram uma diminuição da contagem de neutrófilos (em 20,7%), anemia (em 8,7%), náuseas (em 7,6%), diminuição dos glóbulos brancos contagem (em 6,5%), diminuição da contagem de linfócitos (em 6,5%) e fadiga (em 6,0%); 3 pacientes (1,6%) tiveram neutropenia febril.

Os eventos adversos levaram à interrupção da dose em 65 pacientes (35,3%) e à redução da dose em 43 pacientes (23,4%); 28 pacientes (15,2%) interromperam o tratamento devido a um evento adverso.

Os eventos adversos que levaram à descontinuação em pelo menos 2 pacientes incluíram pneumonite (em 11 pacientes) e doença pulmonar intersticial (em 5 pacientes).

Um total de 25 mortes foram relatadas, incluindo 7 que ocorreram durante o tratamento como resultado de progressão da doença (em 3 pacientes) ou eventos adversos (choque hemorrágico, deterioração da saúde física geral, pneumonia e falência aguda de órgão em 1 paciente cada). Durante o acompanhamento de sobrevivência (que foi definido como 47 dias após o final do tratamento), 18 das 25 mortes ocorreram, 2 dos quais foram causados por eventos associados à doença pulmonar intersticial iniciada durante o tratamento e estão entre os descritos a seguir; as 16 mortes restantes foram consideradas pelos investigadores como não relacionadas ao trastuzumab deruxtecan.

CONCLUSÃO
O trastuzumabe deruxtecan (dose de 5,4 mg/Kg a cada 21 dias) teve atividade antitumoral durável em pacientes com câncer de mama metastático HER2-positivo que se submeteram a um extenso tratamento anterior, com uma taxa de resposta global confirmada de 60,9%, uma mediana duração da sobrevida livre de progressão de 16,4 meses e uma duração mediana da resposta de 14,8 meses. Os resultados de eficácia foram consistentes em todos os subgrupos principais, incluindo pacientes que haviam recebido terapia anterior com pertuzumabe. Esses resultados validam observações anteriores de um estudo de fase 1 (DS8201-A-J101), que mostrou uma resposta de 59,5% (IC de 95%, 49,7 a 68,7) em uma população de pacientes semelhante.

Trastuzumab deruxtecan foi associado a um risco substancial de doença pulmonar intersticial (13,6%), que levou à morte em alguns pacientes.

A educação e o monitoramento cuidadoso de sinais e sintomas de doença pulmonar intersticial (incluindo febre, tosse ou dispneia) são recomendados para detecção precoce. Se houver suspeita de doença pulmonar intersticial, as avaliações devem incluir tomografia computadorizada de alta resolução, consulta com um pneumologista e teste de função pulmonar e saturação de oxigênio, e outros testes podem ser considerados, conforme necessário. Embora os dados sobre o tratamento da doença pulmonar intersticial associada ao trastuzumabe deruxtecan sejam limitados, a interrupção do regime medicamentoso e a intervenção imediata com glicocorticoides quando apropriado podem ajudar a reduzir a gravidade dessa complicação. No entanto, mais pesquisas são necessárias para determinar quem está em maior risco de doença pulmonar intersticial e o método mais eficaz para mitigar esse efeito tóxico.


Autor:

Dr. Enaldo Melo De Lima – CRM 26134 MG – RQE 30388
Coordenador do serviço de Oncologia Clínica do Hospital Mater Dei

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